Santiago Simón debutó con la camiseta de River el 21 de noviembre de 2020 en la victoria por 2 a 0 contra Banfield por la fecha 20 de la Copa de la Liga. A partir de ahí ganó tres títulos y disputó 80 partidos en donde convirtió cinco goles y repartió 11 asistencias.
Marcelo Gallardo lo probó una vez de lateral derecho y Martín Demichelis con los malos rendimientos de Milton Casco y Andrés Herrera optó por utilizarlo en ese lugar frente a Barracas Central. El joven de 21 años tuvo un partido aceptable, mejor en la faceta ofensiva que defensiva, pero si sigue con este nivel y mejora será uno de los candidatos para pelear por la titularidad.
Post partido Simón habló con TNT Sports y afirmó: «He jugado una sola vez de lateral derecho y en esta oportunidad tuve más tiempo de adaptación en la semana. Me sentí más cómodo. Me lo planteó Martín y me sorprendió, pero no tengo problemas en ocupar otra posición. Si es para jugar lo hago donde me toque. Me dijo que en esta posición quizá le podía dar soluciones. En la semana practiqué y me fui sintiendo cada vez más cómodo”.
